Angiosarcoma epatico in età pediatrica

Gli emangiomi epatici si ritrovano spesso associati a multipli emangiomi infantili cutanei. La loro reale incidenza è difficile da stabilire e probabilmente è sottostimata, in quanto per lo più sono clinicamente silenti e regrediscono spontaneamente. Una minoranza di casi può diventare sintomatica e richiedere un trattamento, a volte anche aggressivo. Si classificano in focali, multifocali e diffusi.

Nella diagnosi differenziale rientra l'angiosarcoma epatico, che è invece sempre altamente maligno. Un numero crescente di casi, riportati in letteratura, si presenta in concomitanza o dopo regressione di emangiomi epatici multifocali o diffusi.

L'angiosarcoma epatico costituisce il 2% dei sarcomi e il 2 % dei tumori epatici maligni nell'adulto. In età pediatrica è molto raro. Insorge dalle cellule endoteliali dei vasi ematici, CD31 e CD34 positive; istologicamente può a essere diverso da quello dell'adulto, con aspetti a cellule fusate, e il 10-20% dei casi infantili è Glut-1 immunopositivo.

Si tratta di un tumore altamente aggressivo, che si presenta in genere con epatomegalia, e metastatizza rapidamente, con più frequenza ai polmoni . E' di solito multicentrico ma può anche essere costituito da un'unica massa. La risonanza magnetica nucleare, che è l'esame più indicato per la diagnosi, spesso mostra aree di emorragia e di necrosi e il contrasto viene assunto in maniera disomogenea e non caratteristica.

I vari protocolli chemioterapici finora impiegati non hanno migliorato la prognosi . L'unico trattamento che si è dimostrato efficace è la chirurgia. Nella maggior parte dei casi, tuttavia, l'exeresi non è possibile a causa dell'estensione e multicentricità del tumore. In assenza di metastasi alla diagnosi, il trapianto di fegato, che non è accettato nel caso di pazienti adulti, potrebbe essere l'unica opzione in età pediatrica, come descritto da Ackermann et al nel 2011, nella cui casistica solo 1/5 bambini è sopravvissuto grazie proprio a tale scelta (1).

Un recente studio internazionale multicentrico e retrospettivo, condotto fra 4 ospedali in Europa, Australia e Stati Uniti, presentato al congresso ISSVA del 2016, ha raccolto 8 casi di angiosarcoma epatico in bambini (2). Di questi, solo uno era neonato e aveva localizzazioni anche cutanee, ossee e cerebrali. L'età degli altri era compresa fra 2 e 4 anni, con una media di tre. In tre casi c'era il dato anamnestico di emangiomi infantili cutanei in epoca neonatale, associati in due di questi anche ad emangiomi epatici. In 5/8 casi la diagnosi iniziale è stata scorretta: emangioma, emangioma infantile, tumore vascolare. Solo 2/8, trattati con trapianto epatico, sono vivi (uno dei due con metastasi polmonari in remissione). I due bambini sottoposti a resezione chirurgica del tumore e terapia medica, e i quattro trattati senza chirurgia sono tutti e sei deceduti. Le terapie impiegate comprendevano: radioterapia, farmaci chemioterapici, farmaci antiangiogenici, Propranololo e Sirolimus, variamente associati.

La trasformazione maligna di un tumore vascolare benigno, riportata in questa serie è eccezionale (3, 5). Tuttavia è prevedibile che la sua incidenza aumenti perché gli emangiomi epatici diffusi, che in passato potevano necessitare di trapianto nei primi mesi di vita, adesso rispondono alla terapia medica con Propranololo (4). Ulteriori studi istopatologici ed immunoistochimici saranno necessari per una nuova classificazione dei tumori epatici vascolari in età pediatrica, che meglio identifichi quelli con un potenziale degenerativo. Nel frattempo, dopo regressione di emangioma epatico multifocale o diffuso, è importante seguire i piccoli pazienti con controlli ecografici prolungati per il rischio di comparsa tardiva di un angiosarcoma.

Bibliografia

  1. Ackermann O, Fabre M, Franchi S, Pariente D, Debray D, Jacquemin E, Gauthier F, Bernard O. Widening spectrum of liver angiosarcoma in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 53: 615-619 2011
  2. Adams D, Grassia K, Mobberley, Schuman P, Iacobas I, Margolin J, Meyers R, Bien E, Hammil A. Clinical case series of angiosarcoma in the liver. Presentato al XXI Congresso ISSVA 2016
  3. Kamath SM, Mysorekar VV, Kadamba P. Hepatic angiosarcoma developing in an infantile hemangioendotelioma: a rare case report. J Can Res Ther 11:1022-1024 2015
  4. Lopez -Gutierrez JC. Current management of vascular tumors in the neonate. Current Pediatric Reviews 11: 226-232 2015
  5. Nord KM, Kandel J, Lefkowitch, Lobritto SJ, Morel KD, North PE ,Garzon MC. Multiple cutaneous infantile hemangiomas associated with hepatic angiosarcoma: case report and review of the literature. Pediatrics 118 : e907- e913 2006

Scritto da Claudia Luzzatto

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Commenti

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06 dicembre 2016 - 17:58 | di Pietro Dalmonte

L'articolo della dssa Luzzatto, relativo all'angiosarcoma epatico pediatrico, propone alcune tematiche di rilievo, in particolare la difficoltà di una diagnosi corretta in età precoce, la difficoltà del trattamento terapeutico e la prognosi rapidamente infausta.

Ma oltre a queste informazioni, sicuramente rilevanti, viene segnalata anche la possibilità, riportata in letteratura, di degenerazione di un emangioma infantile epatico in angiosarcoma.

Il mio commento è relativo al fatto che emangioma infantile ed angiosarcoma, al di là della sede, non hanno nulla in comune e vanno considerate due entità ben distinte, e l'emangioma infantile non può e non deve essere considerato a rischio di trasformazione maligna.

I casi riportati in letteratura sono verosimilmente da attribuire ad utilizzo di nomenclature e classificazioni inadeguate ed improprie.

E' stato soprattutto l'uso "allargato" del termine "emangioendotelioma" a favorire errori interpretativi. Il termine è stato infatti usato per descrivere un gruppo eterogeneo di tumori vascolari, sia di tipo benigno sia di tipo maligno: emangioendotelioma composito, a cellule fusate, kaposiforme, angioendotelioma papillare (Dabska tumor), emangioma (o emangioendotelioma) infantile, ecc. E l'emangioma (o emangioendotelioma) infantile epatico multinodulare, è stato anche suddiviso istologicamente in due sottogruppi: tipo I e tipo 2, identificando il tipo 2 come lesione angiosarcomatosa.

L'emangioma infantile, qualunque sia la sede, è il più frequente ed il più benigno dei tumori vascolari dell'infanzia, privo di rischi di degenerazione proprio in virtù della sua costante capacità involutiva spontanea dopo il primo anno di vita.

Inoltre, secondo le teorie più accreditate, la sua etiopatogenesi sembra essere legata ad uno stress ipossico fetale (secondario a problematiche di insufficienza placentare), il quale costituisce uno stimolo angiogenetico che attiva la proliferazione del tumore poco dopo la nascita.

Tale etiologia spiegherebbe la straordinaria efficacia della terapia beta bloccante (propranololo) nell'inibire l'attività proliferativa rapida e precoce di questo tumore qualunque sia la sede (sia superficiale, sia viscerale, incluse anche le localizzazioni epatiche), efficacia che invece si è dimostrata nulla in tutti gli altri tipi di tumore vascolare.

Circa la positività al test del Glut-1 (riportata nel 10-20% dei casi di angiosarcoma epatico), che dovrebbe essere esclusiva dell'emangioma infantile, va segnalato che una parziale positività è talvolta presente anche in altri tipi di tumore vascolare, per cui anche la diagnosi istologica può non essere del tutto dirimente o necessitare di essere ripetuta.

In conclusione, le occasionali segnalazioni riportate in letteratura di degenerazione maligna di un emangioma infantile sono verosimilmente da attribuire all'utilizzo di terminologie improprie e ormai desuete.

07 dicembre 2016 - 15:13 | di Claudia Luzzatto

Nel ringraziare il Dr.Dalmonte per aver allargato e approfondito il discorso sui tumori vascolari epatici, vorrei aggiungere alcune voci bibliografiche per mostrare che la possibile trasformazione maligna di un emangioma infantile epatico, per quanto eccezionale, è inclusa nel testo, continuamente aggiornato, del National Cancer Institute di Bethesda (1) ed è riportata anche da Autori che non utilizzano terminologie improprie e antiquate (2,3).

1) Childhood vascular tumors treatment (PDQ) Health professional version PDQ Pediatric treatment editorial board. Bethesda(MD):National Cancer Institute(US);20002-2016 Aug 11
PMD9588771 disponibile full text

2) Jeng MR, Fuh B, Blatt J, Gupta A, Merrow AC, Hammill A, Adams D. Malignant transformation of infantile hemangioma to angiosarcoma: response to chemotherapy with Bevacizumab. Pediatr Blood Cancer 61:2015-2017, 2014

3) Meyers RL discussione in Christison-LagayE, Burrows P, Alomari A, Dubois J, Kozakevich H, Lane T, Paitiel H, Klement G, Mulliken J,Fishman S. Hepatic hemangiomas:subtype classification and development of a clinical practice algorithm and registry. J Ped Surg 42:62-68,2007

08 dicembre 2016 - 17:49 | di Pietro Dalmonte

La segnalazione di possibile degenerazione maligna di un emangioma infantile a sede epatica, anche se limitata alla variante multinodulare diffusa, ha grande rilevanza in quanto focalizza un rischio di trasformazione maligna di un tumore vascolare estremamente frequente dell'infanzia.

O si ipotizza che l'emangioma infantile diffuso intraepatico sia una lesione proliferativa diversa dall'emangioma infantile, oppure si ipotizza che l'emangioma infantile possa degenerare, ma a prescindere dalla sede.

Nel primo caso vi sarebbe certamente la necessità di attento monitoraggio strumentale, come osservato giustamente dalla dssa Luzzatto, ma sarebbe corretto parlare ancora di emangioma infantile e di indicazione a terapia beta bloccante?

Nel testo recentemente aggiornato del National Cancer Institute di Bethesda (National Cancer Institute-US;2002-2016 Aug 11), si i afferma che "There have been isolated reports of malignancy in patients with diffuse liver infantile hemangiomas. It is not clear if all cases were transformation of a benign lesion to a malignant phenotype; however, if the lesion does not respond to standard therapy, biopsy should be considered."

In altri termini, si afferma che non è chiaro se l'emangioma infantile epatico possa degenerare; quel che è certo, è che in caso di insuccesso terapeutico occorre una biopsia, a sottolineare che alla base vi potrebbe essere una diagnosi precoce misconosciuta e non un fenomeno degenerativo.

Il riferimento bibliografico di questo testo (riportato anche dalla dssa Luzzatto) è un case report che pone diversi interrogativi, e nel quale, accanto a lesioni intraepatiche di tipo emangiomatoso multinodulare, erano presenti anche lesioni nodulari polmonari, riscontrate precocemente ma indagate tardivamente con biopsia e definite già in prima battuta lesioni sarcomatose (Jeng MR et al: Malignant transformation of infantile hemangioma to angiosarcoma: response to chemotherapy with bevacizumab. Pediatr Blood Cancer 61: 2115-7, 2014).

Auspico che altri Colleghi decidano di intervenire ed apportare il loro contributo.

Grazie ancora alla dssa Luzzatto per averci proposto una problematica così importante.

09 dicembre 2016 - 10:21 | di Maya El Hachem

Sono davvero contenta che la newsletter elaborata dalla dott.ssa Luzzatto abbia avviato, anche senza volerlo, una nuova iniziativa sul nostro sito ossia un forum, iniziativa che sarebbe bello estendere a tutte le newsletter ma soprattutto con la partecipazione di un maggior numero dei soci.

Per ciò che riguarda il mio pensiero, alla luce dell'esperienza maturata negli anni sulle anomalie vascolari e in particolare sugli emangiomi infantili che ovviamente comporta un continuo aggiornamento, nonché della mia partecipazione alle attività della task force europea sugli emangiomi infantili, non posso che confermare il parere di Pietro Dalmonte sottolineando di più la inesatta nomenclatura ancora adottata sia per i tumori vascolari epatici che per quelli cerebrali. Purtroppo la classificazione ISSVA anche la più aggiornata non ha tenuto in considerazione questi aspetti.

A conferma che da lì nasce la confusione, viene l'invito dei colleghi del National Cancer Institute di Bethesda di eseguire la biopsia quando non vi è riposta terapeutica. Io direi di più: non avviare terapie prima di conferma diagnostica.

La nostra esperienza ci ha portato solo in rarissimi casi ad utilizzare il trattamento a scopo diagnostico solo quando l'imaging non risulta sufficiente per la definizione diagnostica e la biopsia mette a rischio la vita del bambino. Inoltre, gli emangiomi infantili viscerali, in particolare quelli epatici, rispondono in maniera ottimale talvolta molto più rapidamente di quelli cutanei al trattamento con il propranololo.

Concludo che per me e per gli esperti nel tema, l'emangioma infantile non degenera in angiosarcoma, e che si tratta di due entità differenti. Se fosse vero, perché allora l'emangioma infantile cutaneo non degenera in angiosarcoma? Perché non si fanno studi su questo?

Mi auguro che un ulteriore aggiornamento della classificazione possa portare chiarezza, magari lo possiamo sottoporre noi come società all'attenzione del gruppo internazionale.

10 dicembre 2016 - 11:16 | di Andrea Diociaiuti

L'argomento trattato dalla Dott.ssa Luzzatto ha stimolato una interessantissima discussione sul potenziale di trasformazione maligna dell'emangioma infantile.

L'ISSVA colloca questa anomalia vascolare tra i tumori benigni. La storia naturale dell'emangioma infantile è ben studiata dalla sua origine sino alla sua regressione in quanto la sua localizzazione è cutanea nella stragrande maggioranza dei casi.

Concordo pienamente con il Dott Dalmonte e con la Dott.ssa El Hachem che la segnalazione in letteratura di rari casi di degenerazione maligna di emangiomi epatici faccia sorgere delle perplessità.

Se l'emangioma avesse intrinsecamente un potenziale maligno lo manifesterebbe in modo evidente anche nella sua localizzazione cutanea, che è assai più frequente, visibile e studiabile.

Come è stato già sottolineato la classificazione dei tumori vascolari epatici si presta a possibile confusione dal momento che in letteratura si utilizza il termine emangioendotelioma sia per le lesioni benigne che corrisponderebbero all'emangioma, che per quelle a basso o alto grado di malignità.

I documenti a supporto dell'ipotesi di una possibile degenerazione dell'emangioma infantile sottolineano, in realtà, la presenza di ampie lacune che indeboliscono la forza delle segnalazioni in letteratura.

Lo stesso documento del National Cancer Institute recita "Some liver lesions can mimic infantile hemangiomas and have focal GLUT1 positivity. Nomenclature of these liver lesions has been difficult and confusing with use of terminology from 1971".

E' possibile dunque che l'emangioma epatico che raramente in letteratura viene riportato come trasformato in angiosarcoma sia qualcosa di differente da quello che comunemente chiamiamo emangioma infantile.

Lo stesso documento inoltre sottolinea che: "The rare cases of angiosarcoma that arise from benign lesions such as hemangiomas have a distinct pathway that needs to be investigated."

Del resto il campanello d'allarme più importante per la possibile trasformazione è la mancata risposta al propranololo. Sappiamo che l'emangioma infantile risponde nella quasi totalità dei casi al betabloccante e che la mancata risposta deve per prima cosa far riconsiderare la correttezza della diagnosi.

Per quanto riguarda la discussione che segue all'articolo di Christison-Lagay E, l'autore risponde alla domanda di Meyers RL sull'opportunità di un eventuale follow up a lungo termine dei tumori vascolari benigni epatici con le seguenti parole: "I don't think we have enough information at this point to recommend long term studies in terms of years...."

Nell'articolo Christison-Lagay E sottolinea che "the behavior of true IHHs must be distinguished from commonly misnamed hemangiomas of adulthood that are venous malformations and from epithelioid hemangioendothelioma, a malignant tumor with metastatic potential. Unfortunately, IHH has also been called hemangioendothelioma, particularly in the histopathologic literature."

In conclusione concordo pienamente sul fatto che prima di tutto è necessario un aggiornamento della classificazione dei tumori vascolari epatici clinico ed istologico, che definisca in modo inequivocabile l'entità dell'emangioma infantile del fegato. Solo partendo da questo punto si potrà fare una revisione critica della letteratura passata e completa chiarezza sull'argomento.

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