Sindromi da overgrowth associate alle malformazioni capillari

  • 22 dicembre 2016 - 16:17
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Le malformazioni capillari sono costituite da un aumento del numero e dalla dilatazione congenita dei capillari del derma papillare e reticolare. Sono malformazioni emodinamicamente inattive a basso flusso della cute e/o delle mucose e talvolta dei tessuti più profondi. Sono anomalie vascolari sporadiche e talvolta, però, possono essere inscritte all'interno di quadri più complessi e sindromici. Si presentano come macchie rosse ben delimitate a distribuzione segmentale, che non seguono le linee di Blaschko. Si possono associare a ipertrofia dei tessuti sottostanti, il più delle volte congenita e stabile, ma più raramente progressiva, il vero iperaccrescimento. Le chiazze associate ad overgrowth sono spesso caratterizzate da un margine geografico e dalla comparsa, nel tempo, di vescicole linfangectasiche.

La sindrome di Sturge Weber viene definita dalla presenza di una malformazione capillare dell'estremo cefalico associata a cataratta ed anomalie cerebrali. In questa condizione è frequente riscontrare una ipertrofia dei tessuti che si mantiene generalmente stabile nel tempo. La malattia è secondaria alla mutazione del gene GNAQ a livello del prosencefalo. Quest'ultimo è una struttura embrionaria dalla quale originano la cute della regione frontale e della palpebra superiore, la coroide e la pia madre. A livello cerebrale si può riscontrare una malformazione leptomeningea, un'atrofia cerebrale e delle calcificazioni. I pazienti possono presentare, oltre al glaucoma, epilessia, emiplegia, ritardo psicomotorio e cefalea.

La distribuzione della malformazione capillare non segue i territori delle branche del trigemino, ma si distribuisce lungo un'area frontale che va dalla linea mediana, passando per la regione palpebrale, sino a giungere all'apice dell'orecchio come dimostrato dallo studio di Waelchli R et al. (1).

Lo spettro degli overgrowth PIK3CA correlati (PROS) è un insieme di condizioni che riconoscono nella mutazione del gene PIK3CA la loro eziologia.

La macrodatilia di tipo I, l'overgrowth fibroadiposa (FAO), la malformazione capillare-megalencefalia (MCAP), la sindrome CLOVES e la lipomatosi multipla emidisplasia (HHML) sono tutte conseguenze di questa mutazione. La variabilità del fenotipo dipende dal timing e dalla distribuzione della mutazione postzigotica (in eterozigosi). Si va da condizioni caratterizzate da notevole pleiotropismo ad altre cartterizzate da specificità tissutale e con diverso grado di severità.

Il PIK3 è parte di un pathway più vasto che comprende i geni PTEN, AKT ed mTOR che sono coinvolti in altre sindromi associate ad anomalie vascolari, quali la Bannayan-Riley-Rubalcava, la Cowden e sindrome di Proteus (3).

Sono state identificate mutazioni definite "strong", che causano un fenotipo più severo, mutazioni "intermediate" e mutazioni "hot spot" che ricorrono con particolare frequenza in tutti i fenotipi (3).

Nelle condizioni cliniche di overgrowth PIK3CA correlate le malformazioni vascolari sono presenti nel 43% dei casi, I nevi epidermici nel l'11% dei casi (meno che nella sindrome Proteus). Inoltre nell"89% dei casi è presente un overgrowth congenito e nel 100% dei casi l'overgrowth è asimmetrico e sproporzionato.

Le due patologie PIK3 correlate di maggior interesse nel campo delle anomalie vascolari, sono la Megalencefalia-Malformazioni Capillari e la sindrome CLOVES.

La Megalencefalia-Malformazione Capillare è caratterizzata da chiazze angiomatose a mosaico reticolate in assenza di atrofia lineare. Questa condizione può associarsi a malformazioni cerebrali (polimicrogiria), sin/poli-dattilia e iperaccrescimento segmentale.

Nella CLOVES è presente un iperaccrescimento congenito lipomatoso, malformazioni vascolari complesse, il nevo epidermico, la scoliosi ed eventuali malformazioni scheletriche. Sono state descritte anche anomalie renali e megalencefalia, ma la prognosi in genere è determinata dalla presenza di flebectasie toraciche e tromboembolismo. I segni non sono tutti necessariamente presenti nel singolo paziente, ma tutte queste anomalie sono causate dalla mutazione in PIK3CA.

Dalla letteratura emergono nuove caratteristiche in questo gruppo di pazienti, quali l'accrescimento unilaterale con prevalenza del lato sinistro, un overgrowth più frequente degli arti inferiori con pattern da distale a prossimale e l'associazione nei casi severi con l'ipotrofia adiposa del tessuto non affetto.

La sindrome di Klippel-Trenaunay (KTS) è caratterizzata dalla presenza di malformazioni miste a basso flusso (capillari, linfatiche e venose) con progressivo iper-accrescimento dell'arto (in lunghezza e larghezza) e possibile interessamento GI, urinario e genitale.

In questa condizione è sempre presente una coagulopatia localizzata ed eventualmente generalizzata caratterizzata da aumento dei D-dimeri, e riduzione del fibrinogeno. Anche in questi pazienti sono possibili fenomeni tromboembolici legati anche alla persistenza di vene marginali embrionali anomale avalvolate.

Recentemente sono state identificate mutazioni di PIK3CA in 31su 33 pazienti affetti da Klippel Trenaunay, per cui la KTS può essere inclusa a tutti gli effetti nello spettro correlato agli iperaccescimenti PIK3 correlati (4). Anche in questa patologia, dunque, nei casi complicati e resistenti ai comuni trattamenti, è possibile pensare un trattamento sistemico con Rapamicina.

La sindrome Proteus è una malattia sporadica e progressiva caratterizzata da un mosaicismo associato a diverse anomalie: collagenoma plantare, nevo epidermico lineare, crescita asimmetrica di segmenti corporei, adenomi dell'ovaio e della parotide, anomalie tessuto adiposo (lipomi, fibromi) ed anomalie vascolari miste e complesse. I pazienti hanno una facies caratteristica ed è possibile l'associazione anche con la megalencegfalia. Il gene responsabile è AKT1.

La sindrome di Parkes-Weber è secondaria a mutazione del gene RASA-1 ed è caratterizzata da malformazioni capillari e fistole arterovenose. Si tratta di una condizione ad alto flusso con progressivo accrescimento dell'arto interessato. Questa condizione di shunt arterovenoso può determinare uno alterazione dell'equilibrio emodinamico con rischio di scompenso cardiaco.

Per tutte le condizioni complesse elencate sono state identificate le mutazioni responsabili di malattia, ed oggi, grazie al next generation sequencing, è possibile studiare contemporaneamente più pazienti per l'intero pannello dei geni responsabili in tempi e costi ridottissimi. L'identificazione della mutazione su tessuto patologico può consentire l'attuarsi di quella precision medicine che nasce in campo oncologico ma che deve estendersi anche agli altri ambiti, per consentire a pazienti diversi di beneficiare del farmaco più specifico.

Bibliografia

  1. Waelchli R, Aylett SE, Robinson K, Chong WK, Martinez AE, Kinsler VA. New vascular classification of port-wine stains: improving prediction of Sturge-Weber risk. Br J Dermatol. 2014;171(4):861-7.
  2. Loconte DC, et al. Molecular and Functional Characterization of Three Different Postzygotic Mutations in PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum Patients: Effects on PI3K/AKT/mTOR Signaling and Sensitivity to PIK3 Inhibitors. PLoS One. 2015;10(4):e0123092.
  3. Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VE, Semple RK, Lindhurst MJ, Sapp JC,Alomari A, Ezaki M, Dobyns W, Biesecker LG. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287-95.
  4. Vahidnezhad H et al. Klippel-Trenaunay syndrome belongs to the PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Exp Dermatol. 2016; 25(1):17-9.

Scritto da Andrea Diociaiuti

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