Vascular Anomalies: concepts and controversies

Il 14-15 Ottobre 2016 si è tenuto a Berlino un interessante workshop internazionale di aggiornamento in tema di anomalie vascolari, durante il quale sono stati discussi e dibattuti numerosi temi riguardanti aspetti tuttora controversi, su cui non è ancora stato raggiunto un consensus scientifico unanime. Dal dibattito fra diversi specialisti internazionali di grande esperienza nel settore delle anomalie vascolari sono emersi numerosi spunti utili ai fini del miglioramento degli attuali protocolli diagnostico-terapeutici.
Quanto segue vuole essere un breve riassunto degli argomenti trattati e dei relativi “take home messages” suddivisi per capitoli, alla luce degli aggiornamenti bibliografici più recenti.

ASPETTI CONTROVERSI

• Protocollo di ospedalizzazione per l’avviamento alla terapia: non è ancora unanime il consenso sulle indicazioni e sulla durata di ospedalizzazione per la somministrazione delle prime dosi terapeutiche.Viene riportato il protocollo seguito a Friburgo che prevede la somministrazione della prima dose in regime di day hospital per i bambini di età superiore a 8 settimane di vita in assenza di problematiche cardiorespiratorie o glicemiche. In tal caso il protocollo prevede la somministrazione di Propranololo al dosaggio di 0.5 mg/kg ogni 12 ore (1 mg/kg/die) con un monitoraggio di 2 ore dopo la somministrazione della prima dose. Il dosaggio viene poi incrementato a 0.75 mg/kg ogni 12 ore (1.5 mg/kg/die) dopo 7 giorni in corso di un secondo DH, ed a 1 mg ogni 12 ore (2 mg/kg/die) dopo ulteriori 7 giorni durante un accesso ambulatoriale. Qualora sia necessario il ricovero la somministrazione di Propranololo viene iniziata al dosaggio di 0.5 mg/kg ogni 12 ore, incrementata a 1 mg/kg ogni 12 ore il secondo giorno. Il paziente è dimissibile in terza giornata.
• Effetto rebound alla sospensione della terapia. L’effetto rebound si presenta in circa il 25.3% dei pazienti alla sospensione del trattamento, condizionando la necessità di un secondo ciclo terapeutico nel 15% dei casi. L’effetto rebound risulta essere minimizzato dal proseguimento della terapia fino ai 12-15 mesi di vita del paziente o dal proseguimento della durata del trattamento per un periodo complessivo di 18-21 mesi. E’ ancora controverso se sia utile scalare gradualmente la dose terapeutica prima della sospensione ai fini della prevenzione dell’effetto rebound.
• Possibile neurotossicità a lungo termine del Propranololo. A causa della caratteristica lipofilia della molecola è noto che il Propranololo oltrepassa la barriera emato-encefalica. L’associazione conseguente della terapia con Propranololo con una possibile neurotossicità che determinerebbe un ritardo di apprendimento dovuto alla riduzione della memoria a breve termine è stata confutata da un recente studio che ha dimostrato l’assenza di anomalie dello sviluppo in un follow-up dei pazienti a 4 anni (Mayakine et al, JAAD 2016).
• Forme localizzate di emangioma infantile possono essere trattate con metodiche alternative:
  1. Timololo topico. Il Timololo topico in crema alla concentrazione di 0.5% presenta una maggior efficacia rispetto al Propranololo topico ed è particolarmente efficace per gli emangiomi superficiali segmentari, anche in caso di ulcerazioni (Püttgen K, et al. Topical Timolol Maleate Treatment of Infantile Hemangiomas. Pediatrics ;138(3),2016). Ancora controversa invece è la necessità di un monitoraggio per gli effetti sistemici dovuti all’assorbimento di Timololo somministrato per via topica (Weibel et al. Topical Timolol for infantile hemangiomas: evidence for efficacy and degree of sistemic absoption, Ped. Derm. Vol33,n.3,184-190, 2016).
  2. Trattamento Laser. Ampia l’esperienza dei Centri specializzati nel trattamento degli emangiomi infantili mediante fotocoagulazione con Dye laser pulsato e con laser Nd:Yag, particolarmente nell’era pre-Propranololo. Sussiste ancora un ruolo del trattamento laser in caso di emangiomi refrattari al trattamento con beta-bloccanti, nei casi in cui è controindicata la terapia beta-bloccante e nel trattamento dei residui postinvolutivi (Chinnadurai S. Laser treatment of infantile hemangioma: A systematic review. Lasers Surg Med. 2016 Mar;48(3):221-33).

AGGIORNAMENTO BIBLIOGRAFICO

• Ayturk et al. The American Journal of Human Genetics 98,789-795, April 7, 2016. Recente riscontro di una associazione fra gli emangiomi congeniti tipo RICH e NICH ed una mutazione somatica nei geni GNA11 e GNAQ (per quest’ultimo è già nota l’associazione con la sindrome di Sturge-Weber e le malformazioni capillari).
• Garzon et al., The Journal of Pediatrics, Sept 2016. Viene proposto un protocollo esaustivo di screening e di follow-up per la sindrome PHACE .
• C.Leaute-Labreze et al, A randomized, controlled trial of oral Propranolol in Infantile Hemangioma, The New England Journal of Medicine, Febr 2015. Vengono riportati i risultati del trial internazionale sull’utilizzo del Propranololo negli emangiomi infantili. Si sottolinea il concetto già noto che la terapia con Propranololo presenta la massima efficacia se viene iniziata precocemente, durante la fase proliferativa precoce in cui si verifica la crescita più rapida della lesione.

La classica distinzione fra forme macrocistiche e microcistiche appare in molti casi non appropriata nel descrivere le malformazioni linfatiche complesse, in quanto per lo più le due forme si embricano in un’unica presentazione mista micro-macrocistica. La strategia terapeutica dovrà essere multimodale e comprendere una combinazione di diversi trattamenti (chirurgia, scleroterapia e terapia medica con Rapamicina). Obiettivo della terapia multimodale dovrà essere il miglioramento della qualità di vita del paziente.
Nel caso delle malformazioni linfatiche del cavo orale e della lingua ad esempio spesso si rende necessario il posizionamento di una tracheostomia di protezione. Obiettivo del trattamento multimodale dovrà essere la possibilità di decanulazione del paziente. A tal scopo si può ricorrere alla chirurgia (resezione parziale della lingua ad esempio nella macroglossia), alla scleroterapia mediante infiltrazioni con Bleomicina (particolarmente efficace nella lingua e nella sottomucosa laringea), al trattamento laser della superficie mucosa, alla terapia sistemica con Rapamicina. Quest’ultima secondo l’esperienza riportata dal gruppo di Boston (Adams DM et al. Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics 137(2): 2016) risulta essere maggiormente efficace se somministrata come terapia d’attacco, prima del trattamento chirurgico. Inoltre la Rapamicina riduce le complicanze postchirurgiche ed è particolarmente efficace nel ridurre la compressione sulle vie aeree e nel ridurre le profuse perdite linfatiche per sgocciolamento dalla cute. Tuttavia la risposta alla terapia con Rapamicina dopo una fase favorevole iniziale raggiunge un plateau oltre il quale non si osservano ulteriori benefici dalla terapia. Pertanto la strategia attualmente suggerita nelle malformazioni linfatiche complesse prevede l’utilizzo della Rapamicina come terapia d’attacco, seguita dalla chirurgia, dalla scleroterapia e/o dalla laserterapia. Occorre tenere presente che la scleroterapia delle malformazioni linfatiche può renderne più difficile la successiva escissione chirurgica creando una notevole risposta fibrotico-aderenziale. Inoltre nel caso specifico delle malformazioni linfatiche linguali scleroterapia e chirurgia possono generare un deficit secondario nel linguaggio, che la terapia medica con Rapamicina potrebbe minimizzare. La chirurgia conserva un ruolo fondamentale nella correzione delle deformità del volto.
Rimangono ancora da determinare gli effetti collaterali a lungo termine della Rapamicina, dovuti alle proprietà immunosoppressive del farmaco, e la necessità di una profilassi antibiotica associata.

Il trattamento di fotocoagulazione mediante Dye Laser pulsato rappresenta il trattamento di prima scelta delle malformazioni capillari. Il trattamento laser delle malformazioni capillari deve essere iniziato il più precocemente possibile, nei primi mesi di vita se possibile. Il trattamento laser delle malformazioni capillari è indicato anche allo scopo di contrastare la possibile evoluzione ipertrofica nel tempo.

PROBLEMI APERTI

• Ancora alta è la percentuale dei casi non responsivi al trattamento laser. Talvolta inoltre si osserva una recidiva a distanza di anni delle malformazioni capillari, anche dopo un iniziale risultato favorevole al trattamento laser in età infantile. La resistenza al trattamento laser ha una eziologia multifattoriale. I risultati individuali non sono prevedibili. Imprevedibile anche il numero dei trattamenti necessari: è consigliato proseguire fino al raggiungimento di un plateau oltre cui non si osservano ulteriori miglioramenti clinici. Attualmente si stima che il trattamento laser possa dare una regressione completa della malformazione capillare solo nel 20% dei casi trattati, una recidiva a distanza nel 20% dei casi trattati, una resistenza e parziale persistenza della lesione nel 50% dei casi e una totale inefficacia del trattamento nel 10% dei casi (C.Phillipp, Berlino).
• Alternative al trattamento con Dye laser pulsato (PDL) sono le seguenti: chirurgia di rimodellamento delle componenti ipertrofiche (ad esempio ipertrofia labiale), laser CO2 (trattamento di Cobblestones), trattamento sequenziale PDL-NdYAG laser, doppio passaggio PDL, laser ad Alessandrite, luce pulsata (IPL), terapia fotodinamica (studi effettuati in Cina), applicazione topica di farmaci antiangiogenici in crema per prevenire la rivascolarizzazione secondaria al trattamento laser (ad es: Rapamicina, Axitinib).
• Ancora controversa è l’interferenza dell’effetto vasodinamico dell’applicazione di anestetici topici (Emla crema) sulla cute prima del trattamento laser.

AGGIORNAMENTO BIBLIOGRAFICO

• Lee JW et al. The Natural History of Soft Tissue Hypertrophy, Bony Hypertrophy, and Nodule Formation in Patients With Untreated Head and Neck Capillary Malformations. Dermatol Surg ;41(11):1241-5, 2015
• Passeron T . et al. Prognosis and response to laser treatment of early-onset hypertrophic port-wine stains (PWS). J Am Acad Dermatol. 75(1):64-8,. 2016.
• Adami? M et al. Guidelines of care for vascular lasers and intense pulse light sources from the European Society for Laser Dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 29(9):1661-78, 2015.
• Marqués L et al. Topical rapamycin combined with pulsed dye laser in the treatment of capillary vascular malformations in Sturge-Weber syndrome: phase II, randomized, double-blind, intraindividual placebo-controlled clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2015
• Gao L et al. Topical Axitinib suppresses angiogenesis pathways induced by pulsed dye laser. Br J Dermatol. 172(3):669-76, 2015.
• Frigerio A et al. Genetic Variants Associated with Port-Wine Stains. PLoS One. 20;10(7), 2015.

Le manifestazioni cliniche nella SKT non sono omogenee. Esiste un ampio spettro di variabilità all’interno del quale varie anomalie venose e linfatiche possono essere associate. Nella SKT non sono presenti shunts artero-venosi (altrimenti si parlerebbe di Sindrome di Parkes-Weber). La SKT interessa un intero arto inferiore con una possibile estensione pelvica.
Il trattamento chirurgico è possibile e talvolta preferibile, in alternativa alla scleroterapia, nei seguenti casi:

• escissione di vene displasiche superficiali o della vena marginale di Servelle: la scleroterapia con mousse presenta il rischio di trombosi venosa profonda secondaria e l’inconveniente di un alto tasso di recidive. Anche il trattamento endovascolare mediante laser a diodi o radiofrequenza rappresenta una valida opzione.
• asportazione di MV infiltranti i tessuti profondi: quando non responsive alla terapia sclerosante con etanolo a causa della componente lipodistrofica è preferibile la chirurgia.
• riparazione di aneurismi venosi.

La classificazione ISSVA 2014 distingue differenti forme di MV: comune, familiare cutaneo-mucosa, sindrome di Blue Rubber Bleb Naevus, glomangiomatosi, forma verrucosa e MV cerebrale cavernosa. I protocolli di trattamento standardizzati sono applicabili alla maggior parte dei pazienti affetti dalle comuni MV. Tuttavia esistono molte forme di MV con presentazione atipica, associate a rischi di complicanze potenzialmente molto gravi, che richiedono un approccio personalizzato.
Scleroterapia, fotocoagulazione laser intralesionale percutanea e asportazione chirurgica sono metodiche da considerare complementari nell’ambito di un trattamento multimodale. La scelta della strategia più indicata andrà posta sulla base della sede anatomica coinvolta e della profondità della lesione, delle dimensioni della lesione, dell’età del paziente, del rischio chirurgico e del risultato estetico previsto. In alcuni casi è preferibile l’astensione da qualunque trattamento invasivo. In tali casi complessi le nuove acquisizioni scientifiche dimostrano la possibilità di un trattamento medico efficace mediante somministrazione sistemica di Rapamicina, efficace nei casi di MV associate alla mutazione somatica del gene PIK3CA. Anche la terapia medica anticoagulante orale con i nuovi farmaci diretti (Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran) rappresenta una importante terapia complementare oggetto di recenti studi. Infine non è da sottovalutare il ruolo della fisioterapia riabilitativa e del supporto psicologico nella valutazione della qualità di vita complessiva del paziente.

AGGIORNAMENTO BIBLIOGRAFICO

• Lee BB et al. ISVI-IUA consensus document diagnostic guidelines of vascular anomalies: vascular malformations and hemangiomas. Int Angiol. 2015 Aug;34(4):333-74
• Dbouk HA. Venous malformations: PIK3CA mutations guide new treatments. Oncotarget. 2016 .
• Limaye N. Somatic Activating PIK3CA Mutations Cause Venous Malformation. Am J Hum Genet. 2015 Dec 3;97(6):914-21

Le indicazioni al trattamento delle MAV vengono poste sulla base della progressione della malattia e della sintomatologia clinica che ne consegue, rappresentata per lo più dalla comparsa di dolore o di ulcerazioni cutanee e di complicanze necrotiche condizionanti emorragie profuse. Non è possibile standardizzare un protocollo che determini la tempistica dei trattamenti in quanto la decisione in merito a se intervenire e quando deve soppesare diversi aspetti. E’ noto che il trattamento precoce di una MAV, prima che si generi una progressione ed infiltrazione dei tessuti limitrofi, può essere più semplice e garantire più facilmente la radicalità. L’embolizzazione rappresenta l’opzione di trattamento di prima scelta, possibilmente seguita da una escissione radicale. Non vi sono pareri unanimi sull’indicazione all’escissione chirurgica parziale di una MAV. Un trattamento chirurgico parziale può generare infatti una progressione più rapida della MAV ed un conseguente peggioramento clinico. Pertanto qualora l’estensione della MAV sia tale da non consentire un trattamento radicale fin dall’esordio è consigliabile un atteggiamento conservativo, fino a quando la sintomatologia clinica non renda necessari dei trattamenti palliativi. Inoltre qualora non fosse possibile un’escissione chirurgica radicale in un unico tempo si può considerare l’asportazione in più tempi, con metodiche ricostruttive sequenziali, fino all’eradicazione della MAV. Necessario il follow-up a lunga distanza anche nei casi di escissione completa in quanto è possibile la recidiva anche a livello dei tessuti impiegati come lembo di rivestimento nella chirurgia ricostruttiva.

Il crescente entusiasmo generato dai risultati favorevoli della terapia con Rapamicina nelle malformazioni vascolari non deve farci dimenticare alcuni importanti aspetti:

• La Rapamicina viene impiegata come terapia immunomodulante per la prevenzione del rigetto nei pazienti sottoposti a trapiano d’organo.
• L’impiego della Rapamicina in età pediatrica non è stata approvata né negli USA né in Europa in quanto ancora non vi sono dati certi circa la sicurezza per l’uso pediatrico. E’ necessario un follow-up a lungo termine.
• La Rapamicina induce una maggior suscettibilità alle infezioni ed un rischio aumentato di Linfoma. Fra le reazioni secondarie sono descritti: edema distale e angioedema, iperlipidemia, stomatiti, diarrea e dolori addominali, cefalea, infezioni respiratorie e naso-faringiti
• Il costo della terapia/pz può variare da 7000 a 18.000 euro/anno. Tali costi devono essere confrontati con quelli di un ricovero per ciascun intervento chirurgico o trattamento interventista (da 4000 a 7000 euro circa).
• La durata della terapia con Rapamicina non è prevedibile. La recidiva della sintomatologia dopo la sospensione terapeutica in molti casi rende necessario il proseguimento terapeutico ad vitam.

Pertanto la terapia con Rapamicina oggi deve essere presa in considerazione nei casi in cui le altre modalità di trattamento sono risultate inefficaci, ma non dovrebbe essere considerata ancora la terapia di prima scelta.

AGGIORNAMENTO BIBLIOGRAFICO

• Adams DM et al. Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics. 2016 Feb;137(2)
• Luks VL et al. Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 2015 Apr;166(4):1048-54.e1-5

Scritto da Vittoria Baraldini