Sindrome Capillary Malformation Arteriovenous Malformations (Cm-avms)

La sindrome capillary malformation arteriovenous malformations (CM-AVMs) è una patologia genetica vascolare di tipo autosomico dominante con una prevalenza stimata di 1/100.000, causata da mutazioni genetiche nel gene RASA-1 e, di recente individuazione, nel gene EPHB4. Il fenotipo clinico comprende un’ampia varietà inter ed intrafamiliare, rendendo impossibile una correlazione genotipo-fenotipo.
Tipicamente i pazienti mostrano multiple malformazioni capillari cutanee, presenti alla nascita ma con aumento numerico e dimensionale nel corso dell’età, di forma rotonda/ovale con bordi irregolari e dimensioni variabili da pochi millimetri a diversi centimetri, con aumentato segnale alla metodica ecocolordoppler. Le lesioni sono di colorito roseo, rosso-brunastro, omogenee o con fini teleangiectasie, circondate da un alone ipoemico da “furto ematico” e l’aumento di flusso può essere rilevato con la metodica ecocolordoppler. Le lesioni possono distribuirsi in qualsiasi sede corporea, anche se le mucose sono meno frequentemente. Dal momento che le lesioni sono asintomatiche, questa condizione è spesso sottodiagnosticata.^1,2
In oltre un terzo dei pazienti si riscontrano malformazioni vascolari ad elevato flusso, quali shunt arterovenosi e/o aneurismi, che possono essere localizzate alle estremità, al volto ed al collo, oppure in sede intracranica (ad es. aneurismi della vena di Galeno), intraspinali o vertebrali.
Le fistole o gli aneurismi possono comportare un iperaccrescimento del distretto corporeo interessato. A causa di questi riscontri, al fine di evitare complicanze potenzialmente fatali quali rotture di aneurismi, emorragie intracraniche, insufficienza cardiaca congestizia o sequele neurologiche, è necessario effettuare uno screening su tutti i pazienti affetti da questa patologia con ecocolordoppler dei grandi vasi arteriosi e angio-risonanza magnetica al momento della diagnosi e dovrebbero essere ripetuti in caso di comparsa di nuova sintomatologia (cefalea, convulsioni, idrocefalo, deficit neurologici o insufficienza cardiaca). Nei casi severi è necessario ricorrere alla neurochirurgia per le localizzazioni intracraniche.
Le malformazioni capillari, tuttavia, tendono a rimanere stabili nel tempo e non vanno incontro ad un’evoluzione in aneurismi o shunt arterovenosi.^1,2
Circa il 50-85% dei pazienti presenta una mutazione inattivante di RASA-1, che codifica per la proteina citoplasmatica P120RASGAP, un regolatore negativo della cascata di trasduzione del segnale di RAS, che amplifica l’attività della normale proteina RAS p21.3 Nel 2017 Vikkula et al. hanno identificato EPHB4 quale secondo gene mutato nei pazienti affetti da CM-AVM: il fenotipo dei pazienti con mutazioni in questo gene è sovrapponibile a quelli di RASA-1 ma presentano tipicamente teleangiectasie labiali e nella regione periorale, simili a quelle osservabili nella sindrome di Rendu Osler. EPBH4 codifica per un recettore transmembrana espresso dalle cellule venose endoteliali durante lo sviluppo vascolare, coinvolto nella regolazione di segnale delle cascate di RAS-MAPK-ERK 1/2 e di PIK3CA-AKT-mTORC1, con conseguente attivazione costituzionale delle due cascate.⁴
La variabilità intrafamiliare e le lesioni multifocali della patologia suggeriscono l’ipotesi di una seconda mutazione con perdita di eterozigosi su RASA-1, durante lo sviluppo embrionale. Nessun caso di perdita di eterozigosi da mutazione post-zigotica del gene EPHB4 è stata sinora descritta. ^1,3
Recentemente è stato riportato in letteratura il primo caso di mosaicismo costituzionale di RASA-1 quale causa di sindrome CM-AVM: il fenomeno del mosaicismo costituzionale, ovvero la presenza di una variante a mosaico in tutte le linee cellulari di un individuo, è sotto-diagnosticato e spiegherebbe la grande variabilità fenotipica della sindrome.³