WHO 2013: cambiano i tumori vascolari dei tessuti molli?

I “blue books” del WHO sono testi pubblicati periodicamente che riportano le classificazioni dei tumori di differenti distretti corporei accompagnati dai corrispondenti aspetti distintivi (dalla epidemiologia alla prognosi) con particolare riferimento agli aspetti istopatologici, basate sulla più recente letteratura internazionale.
La classificazione dei tumori dei tessuti molli ha recentemente subito una revisione pubblicata in una nuova edizione del WHO in cui sono compresi i tumori vascolari.
Quali sono le novità in questo gruppo di tumori?
Nella edizione WHO 2002 veniva solo accennata la possibilità che nel gruppo dei tumori vascolari dei tessuti molli fossero comprese lesioni in realtà meglio inquadrabili come malformazioni o lesioni vascolari reattive. Nella più recente edizione (WHO 2013) le lesioni vascolari benigne dei tessuti molli vengono ancora classificate con il termine di “emangioma”, evocando la natura tumorale della lesione, anche se nell’eziologia si rafforza la loro “possibile” natura malformativa. Questo, in particolare, vale per l’emangioma sinoviale, quello intramuscolare e quello venoso.
Una piccola rivoluzione si osserva per gli emangiomi arterovenosi dove già nel titolo al termine “emangioma” si affianca il termine di “malformazione arterovenosa” (arteriovenous malformation/ haemangioma), precedentemente riportato solo come sinonimo. La diagnostica differenziale delle malformazioni arterovenose, in precedenza limitata all’emangioma infantile e basata sulla positività solo di questa entità all’anticorpo GLUT-1, ora viene allargata agli emangiomi in generale, positivi per l’anticorpo WT-1.
L’emangioma epitelioide resta tra le poche entità benigne definite come tumore propriamente detto, seppure resti ancora aperta la controversia sulla sua natura reattiva. Ai suoi sinonimi già noti di iperplasia angio-linfoide con eosinofilia, iperplasia nodulare angioblastica con eosinofila ed iperplasia linfo-follicolare e nodulo angiomatoso infiammatorio, vengono aggiunti quelli di granuloma piogenico atipico e di emangioma istiocitoide. Informazioni sulla genetica iniziano a comparire per la localizzazione cutanea di questa entità con l’identificazione della mutazione somatica Y897C dell’esone 17 del gene TEK.
Mentre nell’edizione WHO 2002 le malformazioni vascolari estese erano inserite di sfuggita solo come sinonimo di angiomatosi, nell’attuale edizione con questo termine vengono descritte le malformazioni vascolari secondo la classificazione del 1983 di Muller ed Glowacky, in precedenza neppure citata.
Anche per i linfoangiomi non si parla più di “tumore” ma di “lesione” e come sinonimo viene introdotto il termine di malformazione linfatica. Si fa inoltre cenno all’impiego di anticorpi che riconoscono le cellule endoteliali linfatiche, come quelli verso la podoplanina (in particolare l’anticorpo D2-40). Scompaiono, quindi, le descrizioni ultrastrutturali che fino a un decennio fa erano l’unico strumento, per altro non molto affidabile, per distinguere i vasi ematici da quelli linfatici.
I tumori a grado intermedio di malignità, rappresentati dagli emangioendoteliomi e comparsi per la prima volta nell’edizione 2002, vengono ora meglio definiti.
Dell’emangioendotelioma kaposiforme sono stati eliminati sinonimi indicativi di incertezza sulla sua natura. La linfangiomatosi perineoplastica, ipotizzata nel precedente WHO, viene ora confermata dalla positività ai marcatori immunocitochimici espressi nelle cellule endoteliali dei vasi linfatici e la prognosi si è arricchita del dato di mortalità che è stimata attorno al 10% in caso di lesioni estese.
L’emangioendotelioma retiforme resta un’entità rara ed il suo profilo immunocitochimico è stato aggiornato con la positività per markers tumorali e markers che ne indicherebbero l’origine linfatica; pure per l’angioendotelioma intralinfatico papillare si rafforza l’ipotesi di neoplasia ad origine linfatica.
Il raro emangioendotelioma composito ha incidenza prevalente in età adulta seppure aumentino i casi descritti nell’infanzia. Le sedi preferenziali restano le estremità, ma si sono aggiunte segnalazioni nel distretto testa/collo, al dorso ed ai linfonodi inguinali.
Per il sarcoma di Kaposi si fa strada l’idea che possa trattarsi di una lesione simil-tumorale associata all’infezione di HHV8, mentre l’espressione immunocitochimica della podoplanina orienta verso la sua differenziazione linfatica. Vengono confermati il coinvolgimento dei geni FGF4 ed FGF3, le alterazioni di K-Ras e p53 oltre all’aberrante espressione di geni coinvolti nella neoangiogenesi.
L’emangioendotelioma pseudomiogenico è la novità introdotta in questa edizione tra i tumori vascolari a grado intermedio di malignità. Viene definito anche “emangioendotelioma sarcoma epitelioide-simile” poiché prima veniva compreso nel gruppo dei sarcomi epitelioidi (tumori ad incerta differenziazione). Si tratta di un raro tumore endoteliale, raramente metastatizzante che insorge con maggior frequenza in giovani adulti con noduli multipli soprattutto negli arti inferiori in sede cutanea e sottocutanea con possibile estensione nella muscolatura sottostante e all’osso, con possibilità entro 2 anni di recidiva locale stimata intorno al 60%, eccezionale capacità metastatica linfonodale e rara capacità di dare metastasi a distanza con conseguenze letali. Istologicamente ha aspetto simil-mioide o epitelioide (da cui i nomi). Il suo “trasferimento” ai tumori vascolari è dipeso dalla sua capacità di esprimere markers vascolari. Di questa entità viene fornito anche il profilo genetico.
Per l’emangioendotelioma epitelioide vengono abbandonati tutti i sinonimi come tumore intravascolare bronchiolo-alveolare, tumore angioglomoide, emangioblastomatosi mixoide. Viene meglio definita l’epidemiologia che vede più colpita la seconda decade di vita e il sesso femminile. Sono anche chiariti alcuni aspetti genetici. Già precedentemente infatti era stata segnalata la fusione tra CAMTA1 e WWTR1 dovuta a traslocazione t(1;3) (p36;q23-25). Questa traslocazione è stata riportata in quasi tutti i casi ed è assente in altre forme tumorali, diventando quindi una caratteristica genetica distintiva di questa neoplasia. Inoltre, è stata meglio definita la prognosi che è caratterizzata, in base ad alcuni parametri istologici, da un andamento indolente, da una capacità metastatica sino al 20-30% dei casi e dal 15% di mortalità.
Infine, il contributo immunocitochimico nella diagnosi degli angiosarcomi si è arricchito di markers come ERG, Fli1 e podoplanina; quest’ultima, se positiva, indica un’origine linfatica della neoplasia. Inoltre nel 10% degli angiosarcomi dei tessuti molli si osserva la mutazione di KDR, che correla con la sovraespressione della proteina KDR e con la localizzazione mammaria. L’amplificazione di MYC e di FLT-4 sembra, invece, specifica degli angiosarcomi secondari, cioè indotti da radiazioni o associati a linfoedema. Anomalie di questi geni non sono state infatti riscontrate negli angiosarcomi primitivi dei tessuti molli profondi e nelle atipie vascolari associate a radiazioni.
In sintesi, un’adeguata conoscenza delle più recenti classificazioni istopatologiche, quali quelle del WHO 2013, basata sulle attuali conoscenze di immunocitochimica, biologia molecolare e genetica, potrà ridurre le incomprensioni finora frequenti tra clinici e patologi.